เจ้าหน้าที่พิเศษ D.S.O Leon S. Kennedy กำลังปฏิบัติภารกิจเพื่อช่วยเหลือ Dr. Antonio Taylor จากการถูกลักพาตัว โดยมีหญิงสาวปริศนาคอยไล่ล่าเขา ในขณะเดียวกันเจ้าหน้าที่ B.S.A.A Chris Redfield กำลังสืบเรื่องราวการแพร่ระบาดของเชื้อไวรัสในซานฟรานซิสโก ซึ่งไม่สามารถระบุสาเหตุของการติดเชื้อได้ สิ่งเดียวที่เหยื่อมีเหมือนกันคือพวกเขาทั้งหมดเพิ่งไปเยือนเกาะอัลคาทราซมา คริสและทีมของเขามุ่งหน้าไปยังเกาะที่ซึ่งความสยองขวัญครั้งใหม่กำลังรอพวกเขาอยู่